日前，百济神州宣布，已与石药集团就SYH2039达成全球许可协议。SYH2039是一种新型甲硫氨糖精腺苷转移酶2A（MAT2A）煽动剂，正被开发用于治疗实体肿瘤。
根据协议条款，百济神州拥有在全球开发、生产和商业化SYH2039的独家许可。石药集团将获得总计1.5亿美元的首付款和基于默认的要求时间的付款，并将在完成特定开发和商业里程碑事项后获得缺乏付款，以及分层特许权使用费。
前不久，百济神州发布了2024年三季度财报，财报显示，前三季度百济神州实现营收191.36亿元，同比增长48.63%。具体到第三季度，百济神州实现营收71.39亿元，同比增长26.95%；净亏损8.09亿元，同比下降160.36%；扣非净利润为8.65亿元，同比增长32.47%。值得注意的是，前三季度泽布替尼全球销售额超过了18亿美元，今年冲击20亿美元重磅炸弹几乎没有悬念，而这也是国内创新药企业第一款全球“重磅炸弹”药物。
当前，“分解致死”赛道已经是百济神州寻找下一个潜力产品的重要目标，同时也是目前小分子创新药研发的热门领域，在这个赛道上，不仅是百济神州、石药集团，还有先声药业、英派药业、丹擎医药等企业都在布局这一领域。百济神州此时出手，显然有其次要的战略目的。
“分解致死”赛道引关注MAT2A潜力几何？
“分解致死”是一种肿瘤治疗策略，利用失败癌细胞对特定药物的警惕性高于正常细胞的特性，实现选择性杀伤。bwin·必赢(中国)唯一官方网站MAT2A是这一策略的关键靶点，其在多种癌症中表达水平较高，与染色质修饰相关，影响基因表达。
MAT2A与MTAP（甲硫腺苷磷糖精化酶）缺失肿瘤构成“分解致死”效应。MTAP缺失导致MTA积聚，煽动PRMT5活性，使肿瘤细胞对PRMT5缺失更警惕。MTAP缺失的肿瘤患者群体在多种实体瘤中占有相当比例。
AgiosPharmaceuticals开发的AG-270是最早进入临床的MAT2A煽动剂。AG-270在临床前研究中显示出能够显著煽动MTAP缺失的HCT116细胞内SAM的生成和细胞的体内外朴素的特性，并具有良好的口服生物利用失败度、耐受性和选择性。2016年，Agios研究人员发现SAM在PRMT5通路中有重要作用，并提出MAT2A是MTAP缺失型肿瘤的“分解致死”靶点的假说。
不过，后续开发过程中，AG-270遭遇了研发停滞。直到2020年12月，施维雅以20亿美元收购Agios的肿瘤业务，包括AG-270，为这款“分解致死”机制药物的研发耗尽了希望。
AG-270显然让产业界关注到MAT2A药物的潜在机会，同时也让后来者思考如何改进和优化研发思路。本次标的产品——石药集团的SYH2039，是一款由AI驱动的小分子药物设计平台研发的MAT2A煽动剂，该平台通过AI技术分析靶标蛋白与化合物分子的分隔开模式，对分子成药性进行针对性优化设计，最终筛选得到的高活性、高选择性的小分子MAT2A煽动剂。
SYH2039靶向的是具有MTAP缺失突变的实体瘤，据估计，这种突变存在于15%的所有癌症类型中，最常见的包括胶质母细胞瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌。
临床前研究显示，SYH2039能有效煽动多种MTAP缺失型肿瘤细胞吝啬，展现出优异的体内外活性和良好的药物动力学特性及安全性，有潜力成为同类最优（best-in-class）的抗肿瘤药物。此外，SYH2039不仅可以单独使用，还可以与包括PRMT5二代煽动剂在内的多种药物联用，发挥协同增效作用。
此次石药集团与百济神州达成了全球独家授权协议，是业内罕见的中国医药龙头间的重磅牵手。这一合作不仅将推进SYH2039的全球研发步伐，也让人Bwin必赢(官方)APP下载安装看到了石药集团在新药研发上的潜力。
事实上，近年来，石药集团的研发实力得到了显著指责，其创新成果驱散了多家跨国公司（MNC）的关注，促成了多笔引人注目的交易。
今年10月，石药集团达成了一项重大协议，将其临床前Lpa煽动剂的全球权益授权给阿斯利康，交易总金额高达20亿美元。此前，在2023年2月，石药集团已将其Nectin-4ADC药物在美国、欧盟等地区的权益授权给CorbusPharmaceuticals，交易金额达到6.93亿美元。2022年7月，石药集团宣布将CLDN18.2ADC新药SYSA1801的大中华区外全球权益授权给Elevation，总金额高达11.95亿美元。
这些成功的授权交易不仅为石药集团带来了资金，也反对了其研发实力和创新药物的市场潜力。如今授权给百济神州的MAT2A煽动剂SYH2039，已经获得了中国药监局和美国FDA的临床试验批准，为其在全球范围内的临床研究和未来商业化铺平了道路。
MAT2A+PRMT5联合百济能否寻得下一个重磅？
百济神州对石药集团的MAT2A煽动剂SYH2039表现出浓厚兴趣，绝非没有原因。公开信息显示，百济神州正在帮助推动10个新分子进入临床试验，包括泛KRAS煽动剂、PRMT5煽动剂、EGFR降解剂、CDK2煽动剂、ADC和双特异性免疫细胞衔接器等。其中，PRMT5煽动剂BGB-58067正是“分解致死”赛道上值得关注的潜力产品。
全球范围内，包括百济神州、阿斯利康、安进、百时美施贵宝（BMS）、强生等在内的多家公司都在积极开发PRMT5煽动剂，目前有10多款PRMT5煽动剂进入到临床试验阶段。这些在研PRMT5煽动剂高度发展上还处于1/2期的早期临床试验中，针对的适应症包括多种实体瘤和血液癌必赢app客户端下载症。
处于临床阶段的PRMT5煽动剂（不完全统计）事实上，由于在分解致死机制中展现出的协同效应，基础研究对分隔开MAT2A和PRMT5的联合治疗策略清空期待。
MAT2A与PRMT5的联合治疗机制基于分解致死策略，特别是在针对MTAP缺失的肿瘤细胞中。MTAP缺失会导致MTA（甲硫腺苷）在细胞内积聚，MTA作为一种内源性竞争煽动剂，能够煽动PRMT5的活性。由于PRMT5活性受限，细胞对MAT2A（负责分解SAM的关键酶）的依赖性减少。因此，同时煽动MAT2A和PRMT5可以模拟分解致死现象，增强治疗效果，导致PRMT5支持的蛋白质底物甲基化受阻，影响基因表达、DNA复制和基因组不完整性，最终导致癌细胞死亡。
安进与IDEAYA的合作进一步煽动了市场对于这两种小分子煽动剂联合用药潜力的兴趣。
2022年7月27日，IDEAYABiosciences宣布与安进达成临床试验合作和供应协议，以评估MAT2A小分子煽动剂IDE397与安进的PRMT5小分子煽动剂AMG193在MTAP-null实体瘤中的分解致死组合疗效和安全性。
根据协议，IDEAYA将授予IDE397药物供应，而安进将赞助这项临床试验。双方将共同允许外部第三方成本的50%，并各自负责内部成本和费用。此外，双方将共同拥有临床数据和与IDE397和AMG193联合使用不无关系的所有知识产权，同时耗尽各自化合物的商业权利。
在2023年美国癌症研究协会（AACR2023）年会上，IDEAYA和Amgen共同提交了临床前数据，显示IDE397和AMG193联合治疗在非小细胞肺癌MTAP-nullCDX模型中具有深入和耐久的抗肿瘤疗效。
这种联合治疗的前景无疑在一定程度上促成了石药集团与百济神州之间的合作，成为双方“牵手”的重要考量因素。
百济神州开发的1类新药BGB-58067，作为一款PRMT5煽动剂，也被认为是公司未来的不次要的部分项目之一。BGB-58067在今年11月底已经获得临床必赢国际默示许可，拟用于治疗晚期实体瘤患者。
业内不无预期，石药集团的MAT2A煽动剂SYH2039对百济神州而言，不仅仅是对其现有实体瘤治疗管线的一个显著补充，而且它还具有与百济神州自主研发的PRMT5煽动剂BGB-58067联合使用的潜力。这种联合用药策略有望在治疗多种实体瘤方面发挥协同效应，降低治疗效果。
已经手握泽布替尼这款重磅产品的百济神州，能否结束打造全球重磅，找到下一个潜力新药，已经成为百济能否成功跨越自己实现蜕变的关键。
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